Miraculeusement immunisé contre un virus dévastateur et dont la propagation a été fulgurante, le spécialiste militaire en virologie Robert Neville, est le seul humain vivant de la ville de New-York, et peut-être même du monde. Mais il n'est pas seul, des créatures mutantes, résultat de la dégénérescence du virus, guettent dans les ténèbres, scrutant le moindre de ses mouvements, à l'affût d'une quelconque erreur.